Síndrome antifosfolípide: o que é, fisiopatologia e como tratar

A síndrome antifosfolípide (SAF) é uma doença autoimune multissistêmica a qual possui anticorpos antifosfolípides direcionados contra proteínas de ligação a fosfolipídios. Aproximadamente metade dos pacientes diagnosticados apresenta a forma primária da doença, ao passo que a outra metade revela uma condição autoimune sistêmica concomitante.

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é frequentemente encontrado em associação com a síndrome antifosfolípide (SAF), sendo identificado em aproximadamente 35% dos casos. Além disso, a SAF é observada em cerca de 9% das mulheres que sofrem abortos espontâneos, em 14% dos casos de acidente vascular cerebral, em 11% dos casos de infarto do miocárdio e em 10% dos casos de trombose venosa profunda.

A doença não possui cura, no entanto, os pacientes podem prevenir eventos trombóticos ao evitar ou corrigir fatores de risco para trombose e ao adotar uma terapia contínua com anticoagulante oral ao longo da vida. 

O que é a síndrome antifosfolípide? 

A síndrome antifosfolípide é caracterizada por trombose recorrente e morbidade obstétrica.  As complicações obstétricas incluem abortos recorrentes, morte fetal além de 10 semanas e nascimentos prematuros associados à pré-eclâmpsia ou insuficiência placentária. 

A trombose relacionada ao problema pode afetar leitos vasculares de todos os tamanhos, incluindo circuitos arteriais e venosos, sendo as veias profundas das extremidades inferiores e a circulação cerebral os locais mais comuns de trombose venosa e arterial, respectivamente. Por vezes, outras manifestações, tais como trombocitopenia e doença valvar cardíaca, também estão presentes.

Fisiopatologia da síndrome antifosfolípide

Os anticorpos antifosfolípides (aAF) são direcionados contra proteínas específicas de ligação a fosfolipídios. A mais destacada dentre essas proteínas é a beta2 glicoproteína I (beta2GPI). Outras proteínas comuns são:  anticoagulante lúpico (LA) e anticorpo anticardiolipina (aCL).

A ativação de vários tipos de células induzidas por aAF, resultam em múltiplos efeitos pró-coagulantes e pró-inflamatórios, além da ativação do complemento, os quais são os principais impulsionadores das complicações vasculares da síndrome antifosfolípide.

As células que são ativadas em resposta ao aAF incluem células endoteliais, monócitos, neutrófilos e plaquetas. A importância relativa de cada tipo de célula na promoção da trombose provavelmente depende do leito vascular específico. Diversos mecanismos são propostos para fisiopatologia da SAAF. Os anticorpos anti-fosfolípides são responsáveis por:

• Ativar células endoteliais e induzem a expressão de TF e moléculas de adesão;
• Ativar monócitos para expressarem fator tecidual e citocinas pró-inflamatórias;
• Ativa neutrófilos para expressarem fator tecidual e liberar armadilhas extracelulares de neutrófilos;
• Induzir a ativação e a adesão plaquetária;
• Inibir as atividades da proteína C e da antitrombina;
• Inibir a ativação do plasminogênio mediada pelo ativador de plasminogênio tecidual e a fibrinólise;
• Aumentar a conversão do fator XI em XI ativado após tratamento com os ativadores de proteína dissulfeto isomerase ou tiorredoxina;
• Romper o escudo da anexina A5 nas bicamadas fosfolipídicas.

Complicações obstétricas

Sobre as complicações obstétricas, observações clínicas e experimentais sugerem que sua fisiopatologia é impulsionada pela disfunção trofoblástica e pela ativação do complemento. Embora relacionadas, a patogênese da perda fetal no primeiro trimestre e da morbidade no final da gravidez associada ao aAF são distintas.

Perda precoce da gravidez

As perdas no primeiro trimestre são normalmente atribuídas aos efeitos inibitórios diretos do aAF na viabilidade, proliferação e invasão do trofoblasto. Esses distúrbios comprometem a fixação adequada da placenta à parede uterina materna, levando ao aborto espontâneo durante o primeiro trimestre de gestação.

Perda de gravidez tardia  

As complicações obstétricas tardias da SAF, como restrição de crescimento fetal, pré-eclâmpsia, parto prematuro e morte fetal, são provavelmente uma consequência da disfunção trofoblástica (levando a uma placenta desenvolvida inadequadamente), bem como efeitos inflamatórios diretos.

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Quadro clínico 

As tromboses, principalmente as venosas, são a marca registrada da síndrome antifosfolípide. O risco de trombose venosa e arterial, bem como de tromboembolismo, é mais elevado em pessoas que possuem resultados positivos nos testes para atividade anticoagulante lúpica (AL) ou que exibem níveis médios/altos de anticorpos anticardiolipina.

A taxa de recorrência de eventos trombóticos entre pacientes com a síndrome é altamente variável entre os estudos, com um risco anual de trombose recorrente variando de 5% a 12%. O risco de trombose recorrente pode ser ainda maior naquelas com positividade para as três aAF (anticorpos LA, aCL e anti-glicoproteína beta2 [GP] I), conhecida como "positividade tripla".

Vários sinais e sintomas podem fazer parte da síndrome antifosfolípide, no entanto, alguns sintomas são mais comuns de aparecer:

● Trombose venosa profunda – 32%

● Trombocitopenia – 22%

● Livedo reticular – 20%

● Acidente vascular cerebral (AVC) – 13%

● Tromboflebite superficial – 9%

● Embolia pulmonar – 9%

● Perda fetal – 8%

● Ataque isquêmico transitório – 7%

O AVC e o ataque isquêmico transitório são as manifestações neurológicas mais comuns. Um AVC trombótico ocorrendo em um paciente jovem sem fatores de risco evidentes para doença cerebrovascular é um cenário clássico para suspeitar da doença autoimune. Déficits cognitivos independentes de AVC também podem estar associados com grau variável dos déficits, desde descobertas sutis até amnésia global transitória.

Outras anormalidades hematológicas incluem anemia hemolítica autoimune, especialmente se houver trombose generalizada; e várias síndromes microangiopáticas trombóticas, incluindo púrpura trombocitopênica trombótica (TTP) e síndrome hemolítico-urêmica (SHU).

A trombocitopenia acomete entre 22% e 40% dos pacientes, com maior frequência naqueles com lúpus. O grau de trombocitopenia costuma ser moderado, com contagem de plaquetas geralmente na faixa de 100.000 a 140.000/microL, e raramente está associado a eventos hemorrágicos.

Manifestações pulmonares

Dentre as manifestações pulmonares, podem ocorrer doenças tromboembólicas pulmonares, hipertensão pulmonar, trombose arterial pulmonar, microtrombose pulmonar, síndrome do desconforto respiratório agudo e hemorragia alveolar difusa.

Manifestações cardíacas

As manifestações cardíacas envolvem mais comumente as válvulas, incluindo espessamento valvar e nódulos valvares. A válvula mitral é mais frequentemente envolvida, seguida pela válvula aórtica.

Manifestações cutâneas

O livedo é a manifestação cutânea mais comum, porém casos de hemorragias em estilhaços, necrose cutânea, gangrena digital, ulcerações cutâneas, lesões semelhantes a vasculite (nódulos, máculas "pseudovasculíticas") e vasculopatia livedoide podem ocorrer. 

Uma minoria dos pacientes pode desenvolver doenças renais silenciosas ou produzir insuficiência renal aguda ou crônica com proteinúria e hipertensão; isquemia envolvendo qualquer parte do aparelho digestivo; infarto esplênico ou pancreático; e perda da função adrenal.

Diagnóstico de síndrome antifosfolípide 

O diagnóstico fundamenta-se na ocorrência de trombose venosa ou arterial, ou morbidade gestacional, associada a anticorpos antifosfolípides (aPL) persistentemente positivos. Para confirmar a persistência dos resultados laboratoriais, os testes devem ser positivos em duas ocasiões distintas, com um intervalo de pelo menos 12 semanas. Os testes são os seguintes: 

● Teste de anticoagulante lúpico (LA) usando um método que detecta interferência de aPL em ensaios de coagulação funcional dependentes de fosfolipídios, como tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ou tempo de veneno de víbora Russell diluído.

● Um imunoensaio para anticorpos anti-beta2 glicoproteína I (anti-beta2GPI) (imunoglobulina IgG ou IgM).

● Um imunoensaio para anticorpos anticardiolipina (aCL) (IgG ou IgM).

Qual o tratamento para a síndrome antifosfolípide? 

Para pacientes que têm aAF, mas não tiveram trombose ou morbidade gestacional definidora de SAF, o UpToDate recomenda não usar rotineiramente terapia antitrombótica (Aspirina ou anticoagulação) para prevenção de trombose primária. No entanto, as evidências são divergentes.

Dessa forma, alguns indivíduos podem optar por tomar aspirina para a prevenção primária da trombose, especialmente se obtiverem outros benefícios, como a redução do risco de cancro colorrectal, e estiverem dispostos a aceitar o risco aumentado de hemorragia.

Trombose aguda

Em indivíduos com suspeita de SAF e trombose aguda, a varfarina é normalmente preferida a um anticoagulante oral direto (DOAC), embora um DOAC possa ser razoavelmente usado em indivíduos selecionados.

Os testes basais do tempo de protrombina (TP) e do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) devem ser realizados em todos os indivíduos com tromboembolismo, visto que o aAF pode prolongar artificialmente estes tempos de coagulação.

Trombose secundária

A prevenção de trombose secundária com anticoagulação de longo prazo é a base da terapia para pacientes com a síndrome antifosfolípide devido à alta taxa de trombose recorrente. Essa prevenção refere-se ao período após os três ou seis meses iniciais de tratamento para o evento trombótico agudo.

A essa altura, os indivíduos deveriam ter realizado testes confirmatórios de aAF para demonstrar a persistência do aPL. Para anticoagulação a longo prazo é recomendado o uso de Varfarina. Para pacientes com TEV, a Varfarina é utilizada com o objetivo de obter um INR alvo de 2,5 - podendo ter um intervalo de 2 a 3.

O manejo ideal de pacientes que tiveram um evento arterial (AVC isquêmico ou infarto do miocárdio) é menos claro e falta consenso entre os especialistas. As opções incluem varfarina de intensidade padrão (intervalo de INR 2 a 3), varfarina de intensidade padrão mais aspirina em dose baixa e varfarina de intensidade mais alta (INR >3).

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Síndrome antifosfolípide catastrófica 

A síndrome antifosfolípide catastrófica (CAPS) é uma síndrome rara multiorgânica de início rápido com múltiplas oclusões vasculares, frequentemente microvasculares, que ocorre em 1% dos indivíduos com SAF.

Muitas vezes um fator desencadeante para CAPS é identificado (infecção, cirurgia, câncer, gravidez, medicamentos). A ativação do complemento pode exacerbar a trombose.

A maioria dos pacientes apresenta envolvimento de múltiplos órgãos (e frequentemente falência de múltiplos órgãos), sendo rins, cérebro, pulmões e coração os mais afetados com maior frequência. Trombose de grandes vasos, bem como envolvimento microvascular, com anemia hemolítica microangiopática (MAHA) e trombocitopenia, são frequentemente observados.

O diagnóstico é baseado nas características clínicas definidas nos critérios de classificação. Estes critérios podem apoiar o diagnóstico de CAPS definitiva (todos os 4) ou provável (3 critérios), mas não devem substituir o julgamento clínico.

Critérios de classificação para CAPS:

• Confirmação laboratorial da presença de anticorpos antifosfolípides (anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e/ou anticorpos anti-beta2-glicoproteína I);
• Evidência de envolvimento de 3 ou mais órgãos, sistemas e/ou tecidos; 
• Confirmação por histopatologia de oclusão de pequenos vasos em pelo menos 1 órgão ou tecido; 
• Desenvolvimento de manifestações simultaneamente ou em menos de uma semana;

Tratamento

A CAPS é tratada com anticoagulação, glicocorticoides e plasmaférese terapêutica ou imunoglobulina intravenosa, às vezes chamada de terapia tripla. A heparina não fracionada é normalmente usada, a menos que haja alta suspeita de trombocitopenia induzida por heparina ou risco de sangramento elevado.

A aspirina em baixas doses também é sugerida para todos os pacientes com  síndrome antifosfolípide catastrófica, a menos que haja alto risco de sangramento (Grau 2C). Quanto ao corticoide, a metilprednisolona deve ser administrada uma vez ao dia durante três dias (dose típica, 0,5 a 1 g por via intravenosa por dia), seguida de terapia oral ou parenteral (equivalente a 1 mg/kg de prednisona por dia).

A plasmaferese terapêutica é geralmente favorecida em pacientes com apresentações semelhantes à PTT; A imunoglobulina pode ser usada preferencialmente quando há trombocitopenia sem outras características da microangiopatia trombótica sistêmica.

O rituximabe e eculizumabe são úteis em caso de doença refratária. No entanto, apesar da terapia, a mortalidade é superior a 30% dos casos. A maioria das mortes é devida a falência de múltiplos órgãos ou complicações cerebrovasculares, cardíacas ou infecciosas.

Conclusão 

A  síndrome antifosfolípide é uma condição complexa que demanda atenção e compreensão detalhadas. Assim, torna-se evidente que sua variabilidade clínica e suas possíveis complicações exigem abordagens personalizadas para o diagnóstico e tratamento. 

Continue aprendendo:

• Síndrome nefrótica: causa, diagnóstico e tratamento
• Ascite: fisiopatologia, causas, quadro clínico e tratamento 
• Encefalopatia hepática: fisiopatologia, quadro clínico e tratamento

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FONTES:

• Shruti Chaturvedi, MBBS, MSCI Jason S Knight, MD, PhD. Pathogenesis of antiphospholipid syndrome. 2024. UpToDate
• Doruk Erkan, MD, MPH Stéphane Zuily, MD, MPH, PhD. Clinical manifestations of antiphospholipid syndrome. 2024. UpToDate
• Doruk Erkan, MD, MPH Thomas L Ortel, MD, PhD. Diagnosis of antiphospholipid syndrome. 2024. UpToDate
• Doruk Erkan, MD, MPH Thomas L Ortel, MD, PhD. Management of antiphospholipid syndrome. 2024. UpToDate